Giriş

Meningokok enfeksiyonları patogenezin anlaşılmasındaki önemli ilerlemeler, aşı çalışmaları, güçlü antibiyotik ve destek tedavisi, yoğun bakım olanaklarındaki gelişmelere rağmen çocuklarda halen çok ciddi bir morbidite ve mortalite nedenidir. Ani başlangıç, hızlı kötüleşme ve yüksek bulaştırıcılık meningokok enfeksiyonlarının önemli klinik özelliklerini oluştururken; purpura fulminans, septik şok, çoğul organ yetmezliği ve kafa içi basınç artışı ise hayatı tehdit eden komplikasyonlarını oluşturur.^1-3 Mortaliteyi en aza indirmek için çocuk yoğun bakım ünitesine (ÇYBÜ) yatış gerektiren bu hastalarda sürekli monitörizasyon hemodinamik, nörolojik, solunumsal ve kardiyak komplikasyonlar açısından yaşamsal öneme sahiptir. Yaşamsal işlevlerinin desteklenmesi, uygun sıvı elektrolit ve inotrop desteği, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi ve ekstrakorporeal tedaviler ile hastalardaki komplikasyonların erken saptanarak müdahale edilmesi ÇYBÜ’sündeki tedavinin temelini oluşturur.^1-3 Bu yazıda ateş, halsizlik ve döküntü şikayeti ile başvuran, klinik ve laboratuvar olarak meningokok sepsisi ve şok tanısı konularak ÇYBÜ’sünde takip ve tedavi edilen ancak tüm tedavilere rağmen kaybedilen 6 aylık bir kız hasta sunularak literatür eşliğinde tartışılmıştır.

Olgu Sunumu

Altı aylık kız hasta ateş, halsizlik ve döküntü şikayeti ile hastanemize başvurdu. Ateşinin bir gün önce başladığı, giderek halsizleştiği, beslenmek istemediği, bacaklarda başlayıp hızla gövdeye doğru yayılan döküntüsünün çıktığı öğrenildi. Öyküsünden aralarında kuzen evliliği olan anne ve babanın ilk gebeliğinden ilk yaşayan çocuk olarak, miadında vajinal yolla 4,000 gr olarak doğduğu; anne sütü ile beslendiği, meningokok aşısı dışında aşılarının ve nöromotor gelişiminin yaşına uygun olduğu öğrenildi. Fizik muayenesinde ağırlık 8,2 kg (75-90 p), boy 67 cm (50-75 p), baş çevresi 44 cm (75-90 p) idi. Vücut sıcaklığı; 38,2 °C, kalp tepe atımı; 190/dk, solunum sayısı; 40/dk idi. Tansiyonu alınamayan hastanın genel durumu kötü, bilinci bulanık, orofarinks hiperemik, karaciğer kot altında 2 cm palpabl idi. Tüm vücutta birleşmeye eğilimli, basmakla solmayan peteşiyal ve purpurik döküntüsü olup el ve ayaklar soğuk, santral ve periferik nabızlar zayıf, kapiller geri dolum zamanı >2 sn idi (Resim 1). Acil serviste meningokoksemi ve şok ön tanısıyla 20 mL/kg’den serum fizyolojik ve 100 mg/kg damar içi seftriakson yapılan hasta ÇYBÜ’sünde izolasyon odasına alındı. Hızlı ardışık endotrakeal entübasyon işleminin ardından mekanik ventilatör cihazına bağlandı. Tansiyon düşüklüğü devam eden dekompanse septik şok tablosundaki hastaya 20 mL/kg’den %0,9 NaCl ile 2 kez daha hızlı puşe tedavisi uygulanıp santral venöz kateter ve arter kateteri takıldı. Laboratuvar testleri Tablo 1’de özetlenen hastanın ağır metabolik asidozu için NaHCO₃ infüzyonu, hipokalsemisi için %10 Ca-glukonat, hipoglisemisi için dekstrozu uygun derişimde mayi, hipoalbüminemisi için albümin infüzyonu, koagülasyon bozukluğu nedeniyle vitamin K ve taze donmuş plazma tedavisi başlandı. Sıvı tedavisine rağmen hipotansiyonu devam eden hastaya sırasıyla adrenalin (0,1 µcg/kg/dak), milrinon (0,35 µcg/kg/dakika) ve hidrokortizon (100 mg/m²/gün) verildi. Yatışının altıncı saatinde tedaviye damar içi immünoglobulin (IVIG, 1 gr/kg/gün) de eklendi. Trombositopenisi olan hastaya trombosit desteği verildi. Yatışın 16. saatinde idrar çıkımı olmayan ve vücut ödeminde artış olan hastaya sürekli venovenöz hemodiyafiltrason (SVVHDF) başlandı. Takipte idrar çıkarmaya başlayan hastanın tansiyonları normale döndü. Yattığı gün meningokoksemi ön tanısı ile halk sağlığı mikrobiyoloji referans laboratuvarına gönderilen solunum yolu patojenleri tarama testinde, polimeraz zincir reaksiyon yöntemi ile N. meningitidis pozitif bulundu ve moleküler yöntemle yapılan serogruplandırmada N. meningitidis serogrup B olarak saptandı. Yatışının 48. saatinde genel durumu ve hemodinamisi bozulan hastanın tekrar hipotansiyonu olması üzerine tedaviye nöradrenalin (0,1 µcg/kg/dak) eklenerek, adrenalin (0,3 µcg/kg/dak) ve milrinon (0,75 µcg/kg/dak) tedavisine devam edildi. Hastaya 72. saatinde terapötik plazma değişimi (TPD) başlandı. Takipte alt ekstremite distalinden başlayan gangrenöz lezyonları gelişti (Resim 2). Anemi, trombositopeni ve kanama bozukluğu nedeniyle aralıklı kan ürünleri desteğine devam edilen hastaya toplamda 3 seans olacak şekilde TPD yapıldı. Tüm tedavilere rağmen klinik ve laboratuvar olarak kötü seyreden hasta yatışının 11. gününde eksitus oldu.

Tartışma

Neisseria meningitidis zorunlu insan patojeni olan Gram-negatif bir diplokoktur. Hücre duvarı polisakkarit bir kapsül ile kaplanmış lipid-A içeren lipooligosakkarit yapısındadır ve kapsüldeki antijenik farklılığına bağlı olarak 13 serogruba ayrılmıştır. Bu gruplar arasında A, B, C, Y ve W 135 en fazla invaziv hastalık yapan serogruplar olup klinikte oldukça önemlidir.^1-4 Etken yakın temas ve damlacık yoluyla bulaşır. Nazofarenksde kolonize olan mikroorganizma mukozaya penetrasyonu ile kana karışarak hastalık oluşturur.⁴ Meningokok enfeksiyonlarının görülme sıklığı, kış mevsiminde ve bağışıklık sisteminin immatür olduğu 3 ay ile 5 yaş arası çocuklarda ve ergen dönemde artar.³ Kaplan ve ark.¹ çalışmalarında meningokoksemi tanısıyla izledikleri 159 hastanın %48’inin 2 yaş altında olduğunu bildirmiştir. Yaşla birlikte kalabalık yaşam koşulları, yaşamsal enfeksiyonlar, aspleni, HIV enfeksiyonu, sigara içilmesi, düşük sosyo-ekonomik düzey ve özellikle kompleman sistem defektleri olmak üzere immün yetmezlik durumları hastalık için risk faktörleridir.⁴ Hastamızda yaş dışında tanımlanmış bir risk faktörü mevcut değilken, kış mevsiminde başvurması literatür bilgileri ile uyumlu idi.

Meningokok enfeksiyonlarında hastalığın şiddeti, belirtileri ve semptomları son derece değişkendir. Ateş, halsizlik, baş ağrısı, kas ağrısı, kusma, ishal ve döküntü gibi semptom ve bulguları nedeniyle hastalık başlangıçta viral enfeksiyonları taklit edebilir. Ancak invaziv meningokok enfeksiyonlarında klinik bulgular çok hızlı ilerleyip saatler içerisinde hastalarda hipotansiyon, asidoz, böbrek ve kalp yetersizliği, hemorajik deri döküntüleri ile karakterize meningokoksik septik şok tablosu gelişebilir. Döküntü meningokoksemi için tipik olup özellikle ayırıcı tanıda çok önemlidir.^3-6 Kusma, bilinç değişikliği, huzursuzluk, iştahsızlık, tiz sesle ağlama ve baş ağrısı eşlik eden diğer bulgulardır. Tzeng ve Stephens⁷, invaziv meningokokkal hastalığı olan 100 çocuğu içeren çalışmalarında hastaların %71’inde ateş, %49’unda peteşi ve/veya purpura, %42’sinde hipotansiyon ve dolaşım bozukluğu, %34’ünde kusma, %16’sında purpura fulminans ve %11’inde makulopapuler ve/veya püstüler döküntü olduğunu bildirmişlerdir. Diğer taraftan Kendirli ve ark.², invaziv meningokokal hastalığı olan 33 hastayı inceledikleri çalışmalarında; tüm hastalarda şok bulgularının olduğunu, hastaların %97’sinde peteşi ve/veya purpura, %84’ünde ateş, %39’unda bilinç değişikliği, %21’inde purpura fulminans ve %18’inde ise solunum yetmezliği olduğunu bildirmiştir. Ülkemizden yapılan bir başka olgu serisinde ise invaziv meningokokal hastalığı olan yedi hastanın ikisinde özgül döküntü, üçünde şok bulgularının olduğu, bu hastaların dördünün menenjit, ikisinin menenjit ve meningokoksemi, birinin ise meningokoksemi tanıları aldıkları vurgulanmıştır.⁸ Çocuklarda invaziv meningokok enfeksiyonları meningokoksemi, menenjit, menenjitin eşlik ettiği sepsis ve fulminan meningokoksemi olmak üzere dört farklı klinik seyir gösterebilir.⁹ Alhan ve ark.¹⁰, 59 olgudan oluşan çalışmalarında hastaların %39’unda menenjit, %27,1’inde meningokoksemi, %33,9’unda ise menenjit ve meningokoksemi birlikteliği olduğunu bildirmiştir. Yapılan çalışmalarda çocuklarda en sık invaziv meningokok enfeksiyonun menenjit olduğu, menenjitin eşlik ettiği meningokoksemili olgularda mortalitenin menenjiti olmayanlara göre daha düşük olduğu, en kötü prognozun ise beyin omurilik sıvısında (BOS) pleositoz olmadan menenjit saptanan hastalarda olduğu bildirilmiştir.^2,11 Genel durumu kötü, kardiyopulmoner yetmezliği ve intrakraniyal basınç artışı (KİBAS) bulguları olan hastamızda ise kontrendike olduğu için lomber ponksiyon (LP) yapılamadı.

Meningokokseminin hızlı ilerlemesi, çok bulaştırıcı olması, erken tanı ve uygun antibiyotikle birlikte destek tedavilerinin hızlı başlanması prognozu etkilediğinden dolayı tanı hastalığın başlangıç döneminde klinik olarak konulmalıdır. Hastalığın başlangıcında semptom ve bulgular özgül olmayan olup yaşamsal enfeksiyonlara benzediği için net bir ayırıcı tanı yapmak zordur.^5-11 2008 yılında Scottish Intercollegiate Guidelines Network grubunun invaziv meningokok enfeksiyonları tedavisi ile ilgili kılavuzu Theilen ve ark.⁵ tarafından özetlenerek literatüre sunulmuştur. Kılavuzda; bulantı, kusma, ateş, halsizlik, yetersiz beslenme veya sinirlilik bulguları olan hastalarda meningokok enfeksiyonun hemen değil 4-6 saat içinde dışlanmasını, izlemde döküntü takibi yapılmasını, toksik görünümlü çocuklarda özellikle eşlik eden baş ağrısı, bilinç değişikliği, ense sertliği ve peteşiyal döküntü varlığında mutlaka invaziv meningokok enfeksiyonu düşünülmesi gerektiği vurgulanmıştır.⁵ Erken evrede görülen bacak ağrısı, el ayak soğukluğu ve derideki renk değişikliğinin invaziv enfeksiyonlar için uyarıcı özellikteki bulgular olduğuna dikkat çekilmiştir.^5,12 Yazar klinik olarak meningokok enfeksiyon şüphesi olan hastalara hızlıca parenteral antibiyotik tedavisi başlanarak hastaneye yatırılmasını, vena kava superior üstü peteşiyal döküntü ve/veya herhangi bir lokalizasyondaki purpurik döküntünün meningokok sepsisi olarak değerlendirilip acil tedavisinin başlanmasını önermektedir.⁵ Purpurik döküntü; dermal mikrovasküler tromboz ve perivasküler hemoraji ile karakterizedir. Bu lezyonların içinde endotelyal hücreler, lökositler, trombozlar ile ilişkili olarak ve hasarlanmış damarlardan çıkan materyalde meningokoklar bulunur.^5-7 Ayrıca sağlık çalışanına bulaşı en aza indirmek için hastalar izole odalarda izlenmeli, damlacık izolasyonuna alınmalıdır. Tedavinin geciktirilmesi plazma endotoksin düzeyini artırarak şok, KİBAS, çoğul organ yetmezliği ve ölüme neden olabilmektedir. Erken antibiyotik başlanması tanının laboratuvar olarak doğrulanmasını zorlaştırmaktadır. Kan ve BOS örneklerinin uygun alındığı takdirde kültürde üretilme oranı %50-80 arasında değişmektedir. Kültürü negatif olanlarda ise BOS’de hızlı antijen testi, Gram-boyama veya uygun deri lezyonlarından yapılabilen kültür tanıda yararlıdır.^5,13

Aynı kılavuzda; invaziv meningokok enfeksiyonunda LP’nin ilk değerlendirme testi olarak yer almadığı, tanısal belirsizlik veya yetersiz klinik yanıt varlığında ve koagülopati, trombositopeni, kardiyovasküler instabilite veya ciddi nörolojik sorunlar olmadığında yapılması önerilmekte, ancak meningokoksemi bulguları olmadan klinik olarak menenjit şüphesi olup kontrendikasyon olmayan hastalarda LP yapılması gerektiği vurgulanmaktadır.⁵ Klinik olarak ilk değerlendirilmesinde meningokoksemi düşünülen hastamıza ilk doz antibiyotik tedavisi acil serviste başlanarak ÇYBÜ’sünde izole odada izlenmiştir. Ancak genel durum bozukluğu ve kardiyopulmoner yetmezlik ve KİBAS bulguları nedeniyle LP yapılamamıştır. İnvaziv meningokok enfeksiyonlarında antibiyotik öncesi ampirik deksametazon tedavisi tartışmalı olup kullanımı ile ilgili literatürde uzlaşı bulunmamaktadır. Yapılan çalışmalarda ampirik deksametazon tedavisinin menenjitli hastalarda BOS protein ve şeker düzeyinde erken düzelme sağladığı, artrit gibi erken komplikasyonları önlediği ve hastanede kalış süresini kısalttığı, fakat prognoz ve nörolojik sekel üzerine olumlu etkisi olmadığı bildirilmiştir.^5,14-18 Antibiyotik tedavisi acil serviste başlanan, LP yapılamayan ve etkinliği ile ilgili yeterli kanıt olmayan deksametazon tedavisi hastamıza bu nedenlerle uygulanmadı.

Şoktaki hastalarda taşikardi, soğuk ekstremiteler, bilinç değişikliği ve kapiller geri dolum zamanın uzaması şokun başlangıç bulguları olup hipotansiyon geç bulgudur. Hastamızda başvuru sırasında bilinç değişikliği, el ayak soğukluğu, taşikardi ve hipotansiyon olmasından dolayı fulminan meningokoksemi ve dekompanse şok düşünüldü. Şokun erken evresinde (kompanse şok) vazokonstrüksiyona bağlı olarak kalp ve beyin gibi yaşamsal organların perfüzyonu korunurken, deri, böbrek ve bağırsak gibi daha az yaşamsal organların perfüzyonu azalır. Soğuk periferler, uzamış kapiller geri dolum zamanı ve oligüri meydana gelir. Bu dönemde kan basıncı normal sınırlardadır. Ancak hastalık ağır şok tablosuna (dekompanse şok) ilerlediğinde, renal yetmezliğe ek olarak tüm ekstremiteler ve deride fokal iskemi oluşur. Şokun kardiyovasküler kollaps gelişmeden erken tespiti, hastalığın erken evrelerinde tedavinin başlanması açısından çok önemlidir. Beyin perfüzyonunun azalması, serebral vasküler otoregülasyonu bozarak bilinç bozukluğuna neden olur.^5,19,20 Hipovolemi, metabolik bozukluklar (hipoksi, asidoz, hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi, hipomagnazemi ve hipoglisemi) ve kardiyak kontraktilite bozukluğu gibi multifaktöryel nedenlere bağlı olarak hastalarda miyokardiyal disfonksiyon oluşur. Bu nedenle antibiyotik tedavisinin yanı sıra sıvı elektrolit tedavisi, kan ürünü replasmanı ve destek tedaviler, tedavinin temelini oluşturur.^5,19,20 Tüm dünyada yazılı rehberler eşliğinde uygulanması önerilen septik şok tedavisi ülkemizde de 2018 yılında çocuk acil tıp ve yoğun bakım derneğimiz tarafından yeniden düzenlenerek klinikte kullanılmaya başlanmıştır.²¹ Dekompanse şok evresinde olan hastamıza da bu protokole uygun şekilde ilk 1 saat içinde 60 mL/kg damar içi izotonik sodyum klorür tedavisi verildi. Sıvı tedavisine rağmen hipotansiyonu devam eden ve miyokardiyal disfonksiyonu olan hastanın tedavisine inotrop ve vazopressor olarak adrenalin ve milrinon infüzyonu başlandı. Meningokok sepsisinin tedavisinde rutin steroid kullanımı önerilmemektedir. Ancak hastamızda olduğu gibi sıvı ve vazopressör tedaviye rağmen hemodinamisi düzelmeyen hastalar katekolamin dirençli şok olarak kabul edilmekte, bu tablodan adrenal yetmezlik sorumlu tutularak tedaviye damar içi hidrokortizon eklenmesi önerilmektedir.^5,20,21 Diğer taraftan sepsis ve septik şoktaki hastalarda damar içi insan immünoglobulin (İVİG) kullanımı son yıllarda en çok tartışılan tedavi seçeneklerinden birisidir. Çocuklarda sepsis tedavisinde İVİG kullanımı ile ilgili çalışmalar daha çok yenidoğan dönemine ait olup çocuklarda yapılmış çalışmaların daha çok profilaktik İVİG kullanımı ile ilgili olduğu görülmüştür.^22,23 2020 yılında Weiss ve ark.²⁰ çocuklarda sepsis ve septik şok tedavisi ile ilgili kılavuzu yeniden gözden geçirerek; toksik şok sendromu, nekrotizan fasiit ve altta immün yetmezlik olan hastalar dışında İVİG kullanımının önerilmediğine dikkat çekmişlerdir. Yıldızdaş ve ark.²² 2005 yılında yaptıkları çalışmada çocuklarda sepsis tedavisinde poliklonal İVİG tedavisinin morbidite ve mortalite üzerinde etkisi olmadığını literatüre sunmuşlardır. Diğer taraftan El-Nawawy ve ark.²³ ise sepsis tedavisinde poliklonal İVİG tedavisinin mortaliteyi ve komplikasyonları belirgin oranda azalttığını vurgulamıştır. Sepsis patogenezi dikkate alınarak genel durumu kötü olan hastamıza adjuvan tedavi olarak poliklonal İVİG tedavisi verildi, ancak yanıt alınamadı.

Çocuklarda şok tedavisinde ekstrakorporeal tedavi yöntemleri ile literatürde az sayıda çalışma bildirilmiştir. Sıvı kısıtlaması ve diüretik tedavisine yanıt vermeyen septik şok veya sepsis ilişkili diğer organ işlev bozukluğu olan çocuklarda sıvı aşırı yüklenmesini önlemek veya tedavi etmek için renal replasman tedavisi (RRT) kullanılması önerilmektedir.^20,24,25 Literatürde çocuklarda RRT ile sıvı kısıtlaması ve diüretik tedavinin karşılaştırıldığı bir çalışma olmamakla birlikte Gulla ve ark.²⁶ RRT tedavisinin ilk 48 saatte uygulandığı hastalarda 48 saatten sonra uygulananlara göre mortalitenin belirgin ölçüde düşük olduğunu göstermişlerdir. Çocuklarda septik şok tedavisinde TPD’yi değerlendiren randomize kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. Rimmer ve ark.²⁷ 128 erişkin, 66 çocuk hastayı içeren çalışmalarında TPD’nin erişkinlerde mortaliteyi azaltırken, çocuklarda etkili olmadığını savunmuşlardır. Uluslararası 2020 kılavuzu akut trombositopeni ilişkili çoğul organ yetmezliğinin (TAMOF) eşlik etmediği sepsis veya septik şok durumunda TPD tedavisini önermemektedir.²⁰ Ülkemizden Sevketoğlu ve ark.²⁸ çalışmasında TAMOF’li hastalarda plazma değişiminin mortaliteyi azalttığını bildirmiştir. Bu bilgiler ışığında hastamıza yatışının ilk 48 saati içinde SVVHDF uygulanmış, TAMOF tablosundan dolayı 3 seans TPD yapılmış ancak klinikte düzelme görülmemiştir. Ekstrakorporal Membran Oksijenizasyonu (ECMO) son yıllarda şok tedavisinde özellikle geleneksel tedavilere yanıt vermeyen ağır akut solunum sıkıntısı ve/veya kardiyak yetmezliği olan hastalarda kullanılmakla birlikte etkinliği ile ilgili tartışmalar halen devam etmektedir.^29-31 Barbaro ve ark.³¹ çalışmalarında ECMO yapılan ve yapılmayan hastalar arasında mortalitenin benzer olduğunu bildirirken, Maclaren ve ark.³⁰ ECMO tedavisinin sepsisli hastalarda mortaliteyi belirgin olarak düşürdüğüne dikkat çekmiştir. Hastanemizde ECMO tedavisi teknik olarak uygulanamadığı için hastamıza ECMO yapılamadı.

İnvaziv meningokok enfeksiyonlarında prognozu belirlemek için literatürde çeşitli skorlama sistemleri kullanılmaktadır.^32-36 Klinik olarak 1 yaşından küçük olma, eşlik eden menenjitin olmaması, yaygın peteşi, çocuk Glaskow-Koma ölçeğinin 8’in altında olması, mekanik ventilatör gereksinimi, refrakter şok, soğuk ekstremiteler, peteşilerin ortaya çıkış ve yayılımının hızlı olması kötü prognostik faktörler olarak kabul edilmektedir. Baz fazlalığı, C-reaktif protein düzeyinin düşük olması, trombositopeni, hiperpotasemi, lökopeni, hipoglisemi, hipofibrinojenemi, laktat yüksekliği, protrombin zamanının normalin 1,5 katından uzun olması, prokalsitonin yüksekliği, BOS’de menenjit bulgularının olmaması; IL-6, plazminojen aktivator inhibitor-1, kreatinin kinaz, troponin ve adrenokortikotropik hormon yüksekliği ise laboratuvar olarak kötü prognostik parametrelerdir.^33-37 Hastamızın mortalitesini, hastaneye yattığı ilk gün klinik ve laboratuvar olarak kötü prognostik faktörlerin birçoğunun mevcut olması ile ilişkilendirdik. İnvaziv meningokok enfeksiyonlarına bağlı mortalite oranları %13-34 arasında değişmektedir.^38,39 Ülkemizden yapılan bir çalışmada da benzer şekilde mortalite oranı %21 olarak literatüre sunulmuştur.²

Sonuç

Antimikrobiyal tedavi, destek tedavisi ve yoğun bakım takip ve tedavilerindeki gelişmelere rağmen, günümüzde çocuklarda invaziv menigokok enfeksiyonları halen morbidite ve mortalitesi yüksek bir enfeksiyon hastalığı olmaya devam etmektedir. Bu olgu ile öncesinde sağlıklı olup saatler içerisinde ölüme götüren invaziv meningokok enfeksiyonuna bağlı septik şokta mortalitenin halen çok yüksek olduğuna dikkat çekmek istedik. Olgunun izlem ve takibini güncel literatür ve rehberler ışığında tartışılmasının, alanımızda çalışan meslektaşlarımıza yarar sağlayacağı düşüncesindeyiz.

Etik

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: M.Ö., Dizayn: M.Ö.,Veri Toplama veya İşleme: M.Ö., D.Y., Analiz veya Yorumlama: M.Ö., D.Y., Literatür Arama: M.Ö., N.G., Yazan: M.Ö.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.