ÖZET

Kalsiyum kanal ve beta reseptör blokerleri ile olan zehirlenmelerde hayatı tehdit edici kardiyovasküler kollaps bulguları gelişebilmekte ve tedavi için özgül bir antidot bulunmamaktadır.

On üç yaşında kız olgu, aşırı doz karvedilol ve verapamil alımını takiben ciddi hipotansiyon ve bradikardi bulguları ile getirildi. Kardiyovasküler kollaps tablosu sıvı tedavisi, kalsiyum glukonat ve yüksek doz vasopressör infüzyonuna dirençli idi. Hiperinsülinemik öglisemi tedavisi ile de dirençli hipotansiyonu devam eden olguya intravenöz lipit infüzyonu izleminin 1. saatinde uygulandı. Olgunun hemodinamik stabilitesi lipit uygulamasından yarım saat sonra sağlandı.

Kalsiyum kanal ve beta reseptör blokerleri ile olan zehirlenmeler, hayatı tehdit edebilen zehirlenmelerdir. Bu zehirlenmelerde önerilen klasik destek tedavileri yetersiz kalabilmekte, intravenöz lipit infüzyonu ile başarılı sonuçlar alınabilmektedir. Biz de bu olgu ile hayati tehlike yaratabilen bu zehirlenmelere tekrar dikkat çekmek ve diğer tedavilere yanıtsız olgularda intravenöz lipit infüzyonu tedavisinin başarılı olabileceğini vurgulamak istedik.

Giriş

Kalsiyum kanal blokerleri (KKB) veya β reseptör blokerleri (BB) ile olan zehirlenmeler, tüm zehirlenmeler arasında küçük bir oranı oluşturur.1 Amerikan Zehirlenme Kontrol Merkezi 2014 raporuna göre tüm zehirlenmelerin %0,6’sı KKB ile, %0,9’u BB ile olmaktadır.2 Ancak bu zehirlenmeler, ciddi toksisiteye neden olurlar ve mortalite hızları oldukça yüksektir.3 BB ilaçlar, beta adrenoreseptörlere bağlanarak bradikardi ve hipotansiyona neden olur.4 Bazı BB zehirlenmelerinde ise, ilacın lipit çözünürlüğü olması nedeniyle santral sinir sistemi bulguları (nöbet, solunum baskılanması, koma gibi) gözlenebilir.4 KKB ve BB ilaçların aşırı miktarda alımını takiben kardiyovasküler kollaps gelişen olgularda sıvı ve vazopressör ilaç desteği yanında glukagon, kalsiyum glukonat ve hiperinsülinemik öglisemi tedavisi (HİÖT) gibi tedaviler de kullanılmaktadır.5 Son zamanlarda standart tedaviye yanıtsız KKB ve BB zehirlenmelerinde, öncelikle lipofilik lokal anestezik ve kimyasal ajanlarla olan zehirlenmelerde kullanılan intravenöz lipit infüzyonu (İLİ) tedavisi gündeme gelmiştir.5 İLİ’nin etki mekanizmasına yönelik çeşitli teoriler ileri sürülmüştür. Lipid kompartmanı-lipid atık deposu teorisine göre; İLİ, plazmada ayrı bir lipid kompartmanı oluşturarak lipofilik ilaçları burada tutmakta ve bu ilaçların istenmeyen etkilerini azaltmaktadır. Aynı zamanda hücre içine girmiş olan ilaçları da hücre dışına yani plazmaya çekerek hücresel düzeyde toksik etkileri azaltmaktadır. Serbest yağ asitleri baskılanmış miyokardiyuma enerji substratı sağlayarak inotropik etkiye katkı sağlamaktadır.6 Ayrıca İLİ uygulamasının, zayıf kontraktiliteye sahip miyokardiyumda, hücre membranları üzerinde bulunan iyon kanallarının (sodyum ve kalsiyum gibi) işlevlerini iyileştirerek pozitif inotropik ve kronotropik etkiye neden olduğu ileri sürülmüştür.7 Biz bu yazıda, BB ve KKB ilaçların yüksek dozda alımı sonrası ciddi kardiyovasküler toksisite gelişen, standart tedavilere dirençli bir olguda uyguladığımız İLİ tedavisinin etkinliğini vurgulamak istedik.

Case

A 13-year-old girl was brought to our hospital due to intake of unknown amount of carvedilol and verapamil in a suicide attempt. Gastric lavage was performed in the primary care center after two hours of drug intake. At the same center she was conscious and she was given 1 g/kg of oral activated coal. The patient, who had developed cardiac arrest during transport to our hospital and had been intubated after cardiopulmonary resuscitation for 5 minutes, was admitted to the emergency department on the 3^rd hour of her overdose drug intake. On the first physical examination, her general condition was poor, Glasgow coma scale score was 6, heart rate was 40 beats per minute. She was intubated with 6.5 mm cuffed tube and respired with bag-valve-mask at a rate of 20 breaths/minute; oxygen saturation was 100%; blood oxygen saturation level (SpO₂) was 90%, the skin was cold, peripheral pulse could not be taken, capillary refill time was 5 seconds and blood pressure could not be measured. Her body weight was measured as 50 kg (50p). Blood gas analysis revealed the following results: pH: 7.29, PCO₂: 40 mmHg, PO₂: 100 mmHg, HCO₃: 19 mmol/L, and lactate: 3 mmol/L. The results of complete blood count were as follows: leukocyte: 22800/mm³, hemoglobin: 12 g/dL, hematocrit: 37%, and platelet count: 383000/mm³. On biochemical examination, the blood glucose level was 320 mg/dL, creatinine - 1.1 mg/dL, aspartate aminotransferase - 191 U/L, and the alanine aminotransferase level was 115 U/L. Other results were within the normal range. Electrocardiography (ECG) showed first-degree atrioventricular block, PR interval was 0.21 second, QTc interval was 0.40 second. On bedside cardiac ultrasound, it was observed that cardiac contraction was poor and there was no pericardial or pleural fluid. Two 1000 mL boluses of isotonic saline were administered intravenously. 1 mg intravenous atropine was given three times. The patient was admitted to the pediatric intensive care unit and then was followed up on mechanical ventilatory support. Right femoral central venous catheter and right radial artery catheter were placed. Calcium gluconate (10%) was administered at 0.6 mL/kg intravenously and also glucagon (5 mg) was given subcutaneously (intravenous form was not available). Adrenalin (0.1 mcg/kg/min) and noradrenalin (0.1 mcg/kg/min) infusions were initiated for the patient with hypotension. The rates of these infusions were gradually increased up to 2 mcg/kg/min to provide normal blood pressure. Insulin bolus of 1 U/kg was administered intravenously for severe hypotension; infusion was started as 0.5 U/kg/hour. Intravenous bolus of Calcium gluconate (10%) was administered given at 0.6 mL/kg for hemodynamic instability. At the 60^th minute of the follow-up, despite intravenous fluid, calcium, insulin (2 U/kg/hour) and high-dose vasopressors (2 mcg/kg/min), 1.5 mL/kg infusion of 20% lipid solution was given in 15 minutes due to resistant hypotension (Table 1).⁸ The infusion rates of adrenalin and noradrenalin were reduced rapidly due to good response to lipid therapy. The treatments and follow-up are given in Table 1. At the 48^th hour of the follow-up, as the vital signs, the results of blood gas and biochemistry tests, and ECG were normal, the patient was extubated. At the end of the 72^th hour, the heart rate was 88/min (normal sinus rhythm), respiratory rate - 18/min, blood pressure - 110/72 mmHg, and SpO₂ was 99%. Intravenous insulin infusion was discontinued. The patient was transferred to the ward on the 4^th day of the follow-up. She was discharged without sequelae on the 7^th day.

Olgu

n üç yaşında kız, karvedilol ve verapamil içeren ilaçlardan özkıyım amaçlı bilinmeyen miktarda içme nedeni ile hastanemize getirildi. İlaç alımından iki saat sonra ailesi tarafından götürüldüğü ilk merkezde olguya bilinci açıkken mide yıkama işlemi yapılarak, 1 gr/kg dozda oral aktif kömür verildiği öğrenildi. Hastanemize transportu sırasında kardiyak arrest gelişen ve 5 dakika kardiyopulmoner resusitasyon uygulanarak entübe edilen hasta, ilaç alımının 3. saatinde acil servise kabul edildi. Başvuru muayenesinde, genel durum kötü, Glasgow koma ölçeği 6, kalp hızı 40/dakika, 6,5 numara kaflı tüple entübe ve 20/dakika hızda balon maske ile solutuluyor, %100 O2 ile oksijen satürasyonu (SpO2) %90, deri soğuk, periferik nabız alınamıyor, kapiller dolum zamanı 5 saniye, kan basıncı ölçülemiyordu. Vücut ağırlığı 50 kg (50p) ölçüldü. Kan gazında pH: 7,29 pCO2: 40 mmHg pO2: 100 mmHg HCO3: 19 mmol/L laktat: 3 mmol/L idi. Tam kan sayımında lökosit: 22800/mm3, hemoglobin: 12 gr/dL, hematokrit: %37, trombosit: 383000/mm3 saptandı. Biyokimyasal değerlendirmede kan şekeri 320 mg/dL, kreatinin: 1,1 mg/dL, aspartat aminotransferaz: 191 U/L, alanin aminotransferaz: 115 U/L olup diğer ölçümler normaldi. Elektrokardiyografide (EKG) 1. derece AV blok, PR: 0,21 saniye, QTc: 0,40 saniye tespit edildi. Yatak başı kardiyak ultrasonografi değerlendirmesinde kalp kasılması zayıf saptanırken perikardiyal veya plevral sıvı saptanmadı. Olguya 2 kez 1000 mL %0,9 sodyum klorür intravenöz yükleme yapıldı. Üç defa 1 mg atropin intravenöz uygulandı. Çocuk yoğun bakım ünitesine kabul edilen hasta monitörize edildi ve mekanik ventilatörde izleme alındı. Hastaya sağ femoral santral venöz kateter ve sağ radiyal arter kateteri yerleştirildi. %10 kalsiyum glukonat 0,6 mL/kg intravenöz, glukagon 5 mg deri altı (intravenöz formu olmadığından) uygulandı. Hipotansiyonu devam eden olguya adrenalin ve ardından noradrenalin 0,1 mcg/kg/dakika intravenöz infüzyon başlanarak 2 mcg/kg/dakikaya kadar titre edildi. Ciddi hipotansif olan hastaya insülin 1 Ü/kg intravenöz bolus uygulandı ve 0,5 Ü/kg/saat infüzyona geçildi. Hemodinamik stabilitesi sağlanamayan olguya %10 kalsiyum glukonat bir kez daha 0,6 mL/kg damariçi yoldan uygulandı ve 0,6 mL/kg/saat intravenöz infüzyona geçildi. İzlemin 60. dakikasında intravenöz sıvı, kalsiyum, insülin (2 Ü/kg/saat) ve yüksek doz vazopressörlere (2 mcg/kg/dk) rağmen hipotansiyonu devam eden olguya %20’lik lipit solüsyonundan 1,5 mL/kg infüzyon, 15 dakikada verildi.8 Lipit tedavisine yanıt alınan olgunun intravenöz adrenalin ve noradrenalin dozları hızla azaltıldı. Olgunun tedavi ve izlemi Tablo 1’de verilmiştir. İzlemin 48. saatinde yaşamsal bulguları, kan gazı, kan şekeri, kan biyokimyası ve EKG’si normal olan olgu ekstübe edildi. Yetmiş ikinci saat sonunda kalp hızı 88/dakika (normal sinüs ritminde), solunum sayısı: 18/dakika, kan basıncı: 110/72 mmHg, SpO2 %99 saptanan olgunun intravenöz kalsiyum ve insülin infüzyonu kesildi. Olgu izlemin 4. günü yoğun bakımdan servise nakledildi. 7. günde şifa ile taburcu edildi.

Tartışma

KKB ve BB zehirlenmeleri hayatı tehdit edebilen ve benzer tedavi ilkeleri uygulanan zehirlenmelerdir. Bu ilaçlarla olan zehirlenmelerde gelişen hipotansiyon ve kardiyovasküler kollaps tedavisinde sıvı, vazopressör, inotrop ve kronotrop ajanlar kullanılmaktadır. Kardiyovasküler kollapsın tedavisinde intravenöz sıvı ve katekolaminlere yanıt alınamayan olgularda glukagon, kalsiyum, HİÖT ve İLİ tedavisi uygulanabilmektedir.5 Bizim olgumuzda KKB ve BB zehirlenmesi sonrası kardiyopulmoner resusitasyon uygulanması gerekmiş, dirençli hipotansiyonu sıvı, katekolamin, kalsiyum, glukagon, yüksek doz insülin tedavisine rağmen düzelmemiş, İLİ tedavisinden fayda görerek sekelsiz olarak taburcu edilmiştir.

HİÖT uygulamasının KKB ve BB zehirlenmelerinde oluşan kardiyojenik şok tedavisinde pek çok olumlu etkisi vardır. Propranolol ve verapamil zehirlenmesi olan hayvan modellerinde tek başına adrenalin veya glukagon uygulanmasına kıyasla HİÖT eklendiğinde hayatta kalım oranının arttığı ve iyi hemodinamik stabilite sağladığı gösterilmiştir.5 HİÖT uygulamasını takiben tedavinin etkisi 15-60 dakika arasında başlamaktadır.5 Kardiyojenik şokta HİÖT tedavisine erken başlanması ve 0,5-1 Ü/kg yükleme dozunu takiben 0,5-2 Ü/kg/saat idame infüzyon tedavisi önerilmektedir.5 Olgumuzda 1 Ü/kg intravenöz insülin yükleme sonrası 0,5 Ü/kg/saat infüzyon başlanmış ve 2 Ü/kg/saat infüzyon hızına çıkılmıştır. İnsülin bolus uygulama ile vazopressörlerde kısa süreli bir miktar doz azaltılabilmiştir. Fakat insülin uygulaması ile kalıcı hemodinamik stabilite sağlanamamıştır.

İLİ uygulaması, büyük ölçüde lipofilik anestezik ve diğer ilaçlarla olan ciddi zehirlenmelerde kurtarma tedavisi olarak tavsiye edilmektedir.9 İLİ tedavisine yönelik en fazla araştırma yüksek lipofilitesi nedeniyle KKB’leriyle olan zehirlenmelerde yapılmıştır. Tebbutt ve ark.’ları10 30 fareye toksik dozda verapamil verdikten sonra iki gruptan birine serum fizyolojik infüzyonu, diğer gruba 5. saatte %20 lipit infüzyonundan 12 mL/kg uygulamışlar. Lipit verilen grupta sağkalım oranının arttığını ve lipitin verapamilin ortalama ölümcül dozunu iki katına çıkarttığını göstermişlerdir. İnsanda ilk lipit tedavisi 2006 yılında intravenöz bupivakain toksisitesi olan bir olguda başarılı bir şekilde uygulanmıştır.11 Hem lipit hem su çözünürlüğü olan lokal anestezik, antidepresan, antipsikotik, kardiyovasküler etkili tek veya çoğul ilaç zehirlenmesi olan 103 olguda uygulanan lipit tedavisi geriye dönük olarak değerlendirilmiş, bu olguların sadece 16’sında (%15,5) tedavinin olumlu etkilerinin gözlenmediği bildirilmiştir. Verapamil zehirlenmesi olan 12 olgunun 10’unda, karvedilol zehirlenmesi olan iki olgunun ikisinde de pozitif etkilerinin görüldüğü rapor edilmiştir.12 BB ve KKB ile çoğul ilaç zehirlenmelerinde kurtarma tedavisi olarak uygulanan İLİ’nin pozitif etkileri bazı olgularda bir saatte, bazı olgularda birkaç saatte ortaya çıkmaktadır.5 BB ve KKB zehirlenmelerinde İLİ uygulamasının etkinliği gösterilmekle birlikte önerilen doz aralığı hala tartışmalıdır. Amerika Regional Anestezi Derneği’nin 2012 yılında yayımlanan önerisine göre İLİ dozu; %20’lik lipit emülsiyonundan 1,5 mL/kg bolus (persistan kardiyovasküler kollapsta tekrarlanabilir) veya 0,25-0,5 mL/kg/dakika devamlı infüzyon şeklindedir.8 Dokuz erişkin olgunun geriye dönük olarak değerlendirildiği bir çalışmada yalnızca bolus uygulanması ile devamlı infüzyon uygulanması karşılaştırılmış; ortalama arteriyel basınçlara etkisi üzerinde anlamlı değişiklik saptanmamıştır.13 Lipofilik özellikteki karvedilol ve verapamil ile zehirlenen14,15 olgumuzda 2 Ü/kg/saat insülin infüzyonuna rağmen hipotansiyon devam ettiğinden, izlemin 1. saatinde 1,5 mL/kg dozunda İLİ (%20’lik intralipit) bolus uygulaması yapılmış, hemodinamik stabilite yarım saat içinde sağlanmıştır. Hastanın vazopressör ilaçları hızla azaltılabilmiş, İLİ uygulamasına tekrar ihtiyaç olmamıştır. İLİ uygulamasının potansiyel yan etkileri lipemik plazma, biyokimyasal laboratuvar anormallikleri, hiperviskosite, pankreatit, kardiyojenik olmayan akciğer ödemi olarak belirtilmektedir.5 İLİ uygulamasını takiben olgumuzda herhangi bir yan etki gözlenmemiştir.

KKB ve BB ile olan zehirlenmeler, hayatı tehdit edebilen zehirlenmelerdir. Bu zehirlenmelerde önerilen klasik destek tedavileri yetersiz kalabilmektedir. İLİ tedavisi klasik destek tedavilerine cevap vermeyen, hayatı tehdit edici kardiyovasküler kollaps gelişen KKB ve BB zehirlenmelerinde hayat kurtarıcı bir tedavi seçeneği olabilir.