Alüminyum Fosfit Zehirlenmesi: İki Çocuk Olgu ve İki Ayrı Klinik Sonuç
PDF
Atıf
Paylaş
Talep
Olgu Sunumu
P: 72-76
Ağustos 2017

Alüminyum Fosfit Zehirlenmesi: İki Çocuk Olgu ve İki Ayrı Klinik Sonuç

J Pediatr Emerg Intensive Care Med 2017;4(2):72-76
1. Adana Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi, Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi, Adana, Türkiye
2. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Yoğun Bakım Bilim Dalı, Adana, Türkiye
3. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Acil Bilim Dalı, Adana, Türkiye
Bilgi mevcut değil.
Bilgi mevcut değil
Alındığı Tarih: 29.01.2017
Kabul Tarihi: 23.03.2017
PDF
Atıf
Paylaş
Talep

ÖZET

Alüminyum fosfit, ağızdan alındığı zaman mide sıvıları ile temas edip oldukça toksik bir gaz olan fosfin gazına dönüşen bir insektisittir. Alüminyum fosfit zehirlenmesi şiddetli metabolik asidoz, akut respiratuvar distress sendromu ve kardiyojenik şok ile birlikte çoğul organ yetersizliğine neden olmaktadır. Birinci olgumuz; 18 yaşında kız hasta özkıyım amacıyla 500 mg alüminyum fosfit içeren tabletten bir tane aldıktan iki saat sonra hastanemiz acil servisine başvurdu. İnotrop tedavileri başlandıktan bir saat sonra hastaya veno-arteryel ekstra-korporeal membran oksijenizasyonu uygulanmaya başlandı. Takibinin 12. saatinden sonra aritmileri gelişen hasta hemodinamisi düzelmesine rağmen devam eden direngen aritmi nedeni ile takibinin 22. saatinde eks oldu. İkinci olgumuz ise alüminyum fosfit 500 mg tabletten bir adet ağzında parçalanmış şekilde görülmesi nedeni ile hastanemiz acil servisine getirilen iki yaşında bir kız hastaydı. Takiplerinde yaşamsal bulguları dengede seyretti. İzleminde herhangi bir sorun yaşanmayan hasta 48. saatte taburcu edildi.

Anahtar Kelimeler:
Alüminyum fosfit zehirlenmesi, ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu, fatal aritmi, sürekli renal replasman tedavisi

Giriş

Alüminyum fosfit, depolanmış tahıllara zarar veren haşere ve böceklere karşı dezenfektan olarak oldukça sık kullanılan bir insektisittir. Hindistan ve İran gibi ülkelerde Celphos, Quickphos, Synfume ve Phosfume gibi farklı ticari preparatlar şeklinde oldukça sık kullanılmaktadır.Kuzey Hindistan’da genç ergenlerde özkıyım amaçlı ilaç alımı sonrası meydana gelen ölüm olgularının en sık nedeni alüminyum fosfit zehirlenmesidir.2 Benzer şekilde İran’da da son yıllarda özkıyım amaçlı ilaç alımlarında en sık kullanılan ajanlardan biri olarak saptanmıştır.3

Alüminyum fosfit tabletleri ağızdan alındıktan sonra midede bulunan su ve hidroklorik asitle hızlıca reaksiyona girerek toksik olan fosfin gazı oluşumuna neden olur. Fosfin gazı 10-15 dakika gibi kısa bir sürede mideden emilerek kan yoluyla sistemik dolaşıma geçer. Etki düzeneği halen kesin olarak bilinmemesine rağmen değişik hayvan deneyleri sonuçlarına göre bilinen en önemli etkisi mitokondriyal sitokrom c-oksidaz enzimini inhibe etmesidir. Hücresel düzeyde oksijen kullanımı bozulur, serbest oksijen radikalleri oluşumu hızlanır, hücre membranında lipit peroksidasyonu ve protein denatürasyonu olur. Net etki mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun bozulması sonucu meydana gelen çoğul organ yetersizliği tablosudur. En sık etkilenen organlar akciğerler, kalp, böbrekler, gastrointestinal sistem ve karaciğerdir.4 Bilinen bir antidotu olmaması nedeni ile iyi bir yoğun bakım takibine rağmen özellikle hastaneye geç başvuran olgularda mortalite oranları halen çok yüksektir.5 Alüminyum fosfit zehirlenmesi sonrasında mortalite oranları literatürde %40-80 arasında bildirilmiştir. Direngen miyokardiyal işlev bozukluğu gelişen hastalarda bu oran %77’lere kadar (%37-100) yükselmektedir.6

Biz burada özkıyım amaçlı olarak alüminyum fosfit alımı sonrası direngen miyokard işlev bozukluğu, çoğul organ yetersizliği ve tedaviye dirençli ölümcül kardiyak aritmi tablosu gelişen; venoarteryel ekstrakorporeal membran oksijenizasyonu (VA-ECMO) ve sürekli renal replasman tedavisine rağmen kaybettiğimiz 18 yaşındaki kız hasta ile kazara ilaç alımı sonrasında takip edilip hiçbir klinik bulgu gelişmeyen iki yaşındaki kız hastayı sunduk.

Olgu Sunumları

Olgu 1

On sekiz yaşında kız hasta genel durumda bozulma, bilinç bulanıklığı ve solunum sıkıntısı nedeni ile hastanemiz acil servisine başvurdu. Öyküsünde yaklaşık iki saat önce 500 mg alüminyum fosfit içeren Celphos tabletten özkıyım amaçlı olarak bir adet aldığı öğrenildi. Özgeçmişinde daha önce bilinen herhangi bir süreğen hastalığının olmadığı öğrenildi. Geliş fizik muayenesinde hastanın bilinci uykuya meyilli ve konfüze, glasgow koma ölçeği: 6-7 puan, SpO2: 85-90 arasında (rezervuarlı geri solumasız maske ile 10-15 lt/dk O2 alırken), kalp tepe atımı: 120/dk, solunum sayısı: 28/dk, kan basıncı (KB): 65/35 mmHg, vücut ısısı: 36,6 0C idi. İlk alınan venöz kan gazında pH: 7,13, pO2: 38 mmHg, pCO2: 50 mmHg, bikarbonat: 9 mmol/L, baz açığı -17 mmol/L, laktat: 14,2 mmol/L saptandı. Gelişinde alınan diğer laboratuvar tetkiklerinde herhangi bir anormallik saptanmadı. Elektrolit dengesizliği yoktu. Akciğer grafisi normal olarak değerlendirildi. Eşlik edebilecek diğer ilaç alımları açısından gönderilen kan ve idrar örneklerinde herhangi başka bir ilaç ya da toksik maddeye rastlanmadı. Hasta entübe edilerek mide yıkaması yapıldı, aktif kömür verildi. Santral venöz kateter ve invazif arter kateteri yerleştirilerek santral venöz basınç ve invazif kan basıncı monitörizasyonu yapılmaya başlandı. Derin metabolik asidozu olan hastaya sodyum bikarbonat tedavisi uygulanmaya başlandı. Hipotansif olan hastaya intravenöz sıvı bolusları sonrasında hipotansiyonunun devam etmesi nedeni ile dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin ve sonrasında sırasıyla hidrokortizon ve milrinon tedavileri başlandı. Bu dönemde hastaya yapılan ekokardiyografide ciddi sistolik miyokardiyal işlev bozukluğu saptanan ve ejeksiyon fraksiyonu (EF) %30 olan hastaya yatışından sonraki birinci saatte sıvı ve inotrop tedavisine dirençli kardiyojenik şok tanısı ile VA-ECMO yapılmasına karar verildi. Hastaya uygun kateterler yerleştirilerek yatışından sonraki ikinci saatte VA-ECMO uygulanmaya başlandı. Kan gazında bikarbonat tedavisine rağmen devam eden direngen asidozu olması ve diüretik tedavisine rağmen idrar çıkışı olmaması nedeni ile diyaliz kateteri yerleştirilerek eşzamanlı olarak hemodiyafiltrasyon yapılmaya başlandı. Geliş biyokimyada magnezyum: 2,1 mg/dL, kalsiyum: 9,1 mg/dL saptanan hastaya aralıklı olarak magnezyum sülfat ve kalsiyum glukonat desteği yapılarak N-asetil sistein (NAC) infüzyonu başlandı. Hipoglisemisi gelişen hastanın mayideki glukoz konsantrasyonu artırıldı. Takibinde altıncı saatten sonra karaciğer ve böbrek işlevlerinde bozulma olduğu görüldü (Tablo 1). Ciddi koagülopatisi gelişen ve kateter girişim yerlerinden sızıntı şeklinde kanamaları olan hastaya taze donmuş plazma ve K vitamini desteği yapıldı. Takibinin 12. saatinden sonra ECMO’ya rağmen devam eden dirençli hipotansiyonu ile birlikte hastada ventriküler taşikardi (VT) gelişti. Hastaya lidokain ve amiodaron tedavileri verildi. Tedaviye dirençli aritmileri ve dirençli hipotansiyonu devam eden ve ventriküler fibrilasyon (VF) gelişen hastaya anti-aritmik tedaviler ile birlikte defibrilasyon ve kardiyopulmoner resüsitasyon uygulandı. Yapılan tedavilere yanıt vermeyen hasta yatışının 22. saatinde eks oldu.

Olgu 2

İki yaşında kız hasta, bir adet Celphos 500 mg tabletten bir miktarını içmesi sebebi ile dış merkeze başvurmuş. İlaç içme sonrasında yarım saat içinde mide yıkama ve aktif kömür uygulaması yapılan hasta, takibi için hastanemiz çocuk acil servisine başvurdu. Hasta monitörize edilerek izlenmeye başlandı. Yaşamsal bulguları normal olarak seyretti. Alınan laboratuvar tetkiklerinde kan gazı ve diğer örneklerde herhangi bir özellik saptanmadı. Akciğer grafisinde patolojik bulgu yoktu. Elektrokardiyografi normal olarak değerlendirildi, herhangi bir aritmisi yoktu. Kardiyak markerlar negatif saptandı. Hastadan alınan kontrol kan gazı, hemogram, biyokimya ve koagülasyon parametreleri normal saptandı. Yaşamsal bulguları dengede seyreden hastanın izleminde zehirlenmeye ait herhangi bir klinik bulgu gelişmedi. Hasta takibinin ikinci gününde taburcu edildi.

Tartışma

Alüminyum fosfit, ABD ve birçok Avrupa ülkesinde kullanımı kısıtlanmış olsa da gelişmekte olan ülkelerde halen sık olarak kullanılan bir pestisittir. Kazara ya da özkıyım amaçlı olarak ağızdan alımından sonra midede su ve hidroklorik asitle birleşip oldukça toksik bir gaz olan fosfin gazı salınımına neden olur. Bu gaz gastrointestinal sistemden hızlıca emilip sistemik dolaşıma geçerek çoğul organ yetersizliğine kadar gidebilen klinik bulgulara yol açar. Literatürde kesin bir toksik doz belirtilmemekle birlikte 0,15-0,5 gram üzerindeki alımlarda mortalite ve morbiditenin oldukça yüksek olduğuna dair yayınlar mevcuttur.6 Bizim ilk olgumuzda 0,5 gr, ikinci olguda ise 0,5 gramdan daha az olduğu düşünülen miktarda alım olduğu tespit edildi.

Fosfin gazının vücutta en önemli etkisi mitokondriyal sitokrom C oksidaz enziminin inhibe olması sonucu tüm sistemlerde oksidatif fosforilasyonun %70’e kadar varan oranlarda bozulmasıdır. Bunun sonucunda mitokondriyal membran potansiyeli belirgin olarak azalır, katalaz, peroksidaz ve süperoksid dismutaz enzimlerinin de inhibisyonu ile serbest oksijen radikalleri oluşur ve hücre membranlarında lipit peroksidasyonu ile protein denatürasyonu oluşmaya başlar.7 Bütün bu mekanizmalar sonucunda dokularda hücresel hasar oluşmaya başlar. En sık etkilenen organlar kalp, akciğer, karaciğer, gastrointestinal sistem ve böbreklerdir. En ciddi olarak etkilenen sistem ise kardiyovasküler sistemdir. Post-mortem yapılan biyopsilerde kardiyak miyositlerde çeşitli derecelerde vaküolizasyon, miyositoliz ve miyosit dejenerasyonu olduğu görülmüştür.8

Alüminyum fosfit zehirlenmesinde klinik gidişi etkileyen başlıca faktörler alınan miktar, alım şekli (ağızdan-inhalasyon), alım amacı (kazara-özkıyım amacıyla) ve hastaneye başvuru zamanıdır. Kazara alımlarda mortalite oranı daha düşük iken özellikle genç ergen ve erişkinlerde görülen özkıyım amaçlı alımlarda mortalite oranları %85’lere kadar yükselmektedir. Hastalar erken dönemde daha çok kardiyovasküler kollaps, aritmi, akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) ve nörolojik komplikasyonlar ile (konvülziyon, koma, santral sinir sistemi depresyonu) başvururken hepatotoksisite ve nefrotoksisite daha çok geç dönemde ortaya çıkar. Tripathi ve ark.9 yaptığı çalışmada ağır olgular %60-100 oranında akut kardiyovasküler kollaps kliniği ile hastaneye başvurmaktadır ve birçok hastada ekokardiyografik değerlendirmelerde çeşitli derecelerde sol ventrikül işlev bozukluğu ve EKG’de özgül olmayan ST-T değişiklikleri olduğu görülmüştür. Bu aritmilerin olası nedeni fokal miyokardiyal nekroz ve miyositlerde membran aksiyon potansiyellerinde meydana gelen değişikliklerdir. Bizim ilk olgumuz benzer şekilde erken dönemde koma tablosu ve kardiyovasküler yetersizlik ile başvurmuş, takibi sırasında hepatotoksisite ve böbrek yetersizliği gelişmiştir. Ciddi aritmi gelişmesi yine geç dönemde ortaya çıkmıştır. Diğer nadir görülen komplikasyonlar intravasküler hemoliz, akut adrenal yetersizliği, pankreatit, hipo-hiperglisemi, hipo-hipermagnezemi, methemoglobinemi, mikroanjiyopatik hemolitik anemi ve yaygın damar-içi pıhtılaşma bozukluğudur (DIC).10 İlk olgumuzda DIC tablosu ve hipoglisemi geliştiği görülmüştür.

Alüminyum fosfitin bilinen bir antidotu yoktur. Alüminyum fosfit zehirlenmesi olduğu düşünülen olguya müdahale eden sağlık çalışanları mutlaka maske kullanmalı ve eldiven giymelidir. Hastanın kontamine olmuş elbiseleri çıkarılmalı, kontamine olmuş deri ve gözler temiz su ile iyice yıkanmalıdır.11 Özellikle ilk bir saat içinde hastaneye başvuran olgularda mide yıkaması yapılması önerilmektedir. Mide asidi alüminyum fosfitin fosfin gazına dönüşümünü hızlandırdığı için %3-5 sodyum bikarbonat içeren sıvılar ile gastrik dekontaminasyon öneren yayınlar mevcuttur, fakat etkinliği kanıtlanamamıştır.12 Gastrik dekontaminasyonda kullanılabilecek bir diğer ajan da potasyum permanganattır. Potasyum permanganatın 1:10000’lik solüsyonu midede oluşan fosfin gazını non-toksik olan fosfata dönüştürür ve özellikle ilk bir saat içinde uygulanırsa midede açığa çıkan fosfin gazı miktarını belirgin olarak azaltır.13 Özellikle fazla miktarda alım öyküsü olan hastalarda aktif kömür fosfit absorbsiyonunu önleyerek semptomları azaltabilir, fakat aktif kömürün etkinliği ile ilgili de kesin kanıt yoktur ve tedavide rutin olarak kullanımı önerilmemektedir.13 Gastrik dekontaminasyon için kullanılmış bir diğer ajan da hindistan cevizi yağıdır. Hem mide mukozasını sararak ilacın emilimini önler, hem de içerdiği doymuş yağ asitleri sayesinde fosfin gazı oluşumunu azaltır. Fakat yayınlar daha çok olgu sunumları şeklinde olup rutin kullanımına yönelik bir öneri halen yoktur. Benzer şekilde kullanılan diğer ajanlar da likit parafin ve meyve yağlarıdır, fakat bunların da rutin kullanımına dair kesin bir öneri henüz yoktur.14

Dekontaminasyon yöntemlerinin yetersiz kalması ve bilinen bir antidotu olmaması nedeni ile tedavinin büyük bir çoğunluğunu destek tedavileri oluşturmaktadır. Alüminyum fosfit zehirlenmesinin fizyopatolojisindeki en önemli basamaklardan biri ortaya çıkan serbest oksijen radikalleridir ve bu nedenle son zamanlarda anti-oksidan potansiyeli olan ilaçlar tedavide kullanılmaya başlanmıştır. Bunlardan en sık kullanılanlar intravenöz magnezyum sülfat, kalsiyum glukonat ve NAC tedavileridir. Magnezyum sülfat, kalsiyum glukonat gibi bir hücre membran stabilizatörüdür ve hücreyi serbest oksijen radikallerinin zararlı etkilerinden korur. Mortaliteyi %25 oranında azalttığını bildiren yayınlar vardır.15 Erişkinlerde önerilen çeşitli tedavi rejimleri tanımlanmış olsa da çocuklardaki dozu ile ilgili net bilgi yoktur. Ayrıca hedef magnezyum düzeyi tanımlanmamıştır. Hipermagnezemi riski nedeni ile rutin kullanımı önerilmemekte, fakat hipomagnezemisi gösterilmiş hastalarda destek yapılması önerilmektedir. NAC’de benzer şekilde anti-oksidan özelliğe sahiptir ve mortaliteyi azalttığı, entübasyon, mekanik ventilasyon ve hastanede kalış sürelerini azalttığı gösterilmiştir. Kan basıncının stabilizasyonunu sağlamada 24 saat süre ile etkili olduğu gösterilmiştir.16 Etkinliği kanıtlanmamış, ama denenmiş diğer anti-oksidan ajanlar E vitamini, C vitamini, melatonin, glutatyon ve beta karotendir. Biz ilk olgumuzda destek tedavisi olarak kalsiyum glukonat, magnezyum sülfat ve NAC tedavileri uyguladık.

Ağır olgularda; özellikle hemodinamik olarak etkilenmiş hastalarda tedavinin en önemli basamağını deneyimli yoğun bakım ünitelerinde uygulanan agresif hemodinamik destek oluşturmaktadır. Hastaneye erken başvuru ve hemodinamik desteğin hızlıca başlanması iyi prognoz ile ilişkilidir. Her şeye rağmen mortalite oranları %37-100 arasında değişmekte, deneyimli merkezlerde dahi %60’lara varan oranlar bildirilmektedir.17 Dirençli hipotansiyon ve asidoz kötü prognozu belirlemede güçlü belirleyicilerdir.18 Hipotansiyon tedavisinde ilk basamak damar-içi yoldan sıvı yerine koyma tedavisidir, çünkü otopsi yapılan olguların birçoğunda ekstravasküler alana bol miktarda sıvı geçişi saptanmıştır. Damar bütünlüğünün bozulması nedeni ile ekstravaze olan sıvı, etkin plazma hacminin düşmesine neden olmaktadır.19 İnotroplar tedavinin ikinci basamağını oluşturmaktadır. Kristalloid sıvıların yanı sıra hidroksi-etil nişasta gibi kolloid sıvıların doku perfüzyonunu artırarak asidoz gibi bulguları düzelttiğini gösteren çalışmalar vardır.20 İnotrop olarak noradrenalin, fenilefrin, dopamin ve dobutamin kullanılabilir. Fakat beta reseptör aktivitesi daha fazla olan dopamin ve dobutamin gibi inotroplar aritmi riskini artırdığından dolayı dikkatli kullanılmalıdırlar. Bazı yazarlar inotropik etkisi olması nedeni ile hiper insülinemi-öglisemi tedavisi önermektedirler ve mortaliteyi azalttığını bildirmişlerdir.15 Sonuç olarak inotropların erken dönemde uygulanmasının özellikle ağır olgularda çok fazla fayda etmediği, hatta hasarlı miyokard hücrelerinin oksijen tüketimini artırdığını ve aritmi sıklığını artırarak yarardan çok zarar verebileceğini düşünen bazı yazarlar da vardır. Birinci olguda ilk bir saat içinde noradrenalin ve adrenalin başlandıktan sonra dopamin, dobutamin ve milrinon tedavileri eklenmesine rağmen dirençli hipotansiyonun devam etmesi nedeni ile hastaya VA-ECMO uygulaması yapıldı.

Son yıllarda alüminyum fosfit zehirlenmelerinde oluşan geriye döndürülebilir miyokard baskılanması ya da ARDS tablolarında klinik düzelene kadar VA ya da venö-venöz (VV) ECMO, köprü tedavisi olarak oldukça sık kullanılmaya başlanmıştır. Fosfin gazının yarılanma ömrü, alınan doza bağlı olarak değişmekle birlikte 5-24 saat arasındadır ve bu açıdan bakıldığında ECMO uygulaması oldukça mantıklı görünmektedir. Uygun mekanik ventilasyona rağmen dirençli hipoksemisi olan olgularda VV-ECMO, ağır sol ventrikül yetersizliği olan, birden fazla inotrop tedavisine rağmen şok ve metabolik asidozu devam eden, EF <%30-35 olan olgularda VA-ECMO uygulanabilir. Mohan ve ark.’nın21 yaptığı çalışmada ECMO uygulanmadan önceki dönemde ağır kardiyovasküler kollaps ile başvuran hastalarda mortalite oranı %86,7 iken ECMO sonrası bu oran %33,3’e düşmüştür. Bu hastaların taburcu olurken EF değerlerinin normal saptanması alüminyum fosfite bağlı miyokard işlev bozukluğunun geçici olduğunu göstermektedir. Hastaların ortalama ECMO’da kalma süreleri 60±35 saat olarak saptanmıştır. Biz de ilk hastamıza tedaviye dirençli asidoz ve şok tablosu olması nedeni ile erken dönemde VA-ECMO uyguladık, fakat hastayı devam eden derin hipotansiyon ve sonrasında gelişen fatal aritmi nedeni ile kaybettik. Mortalitelerin %95’i kardiyovasküler yetmezlik ve aritmi nedeni ile ilk 24 saatte gerçekleşmektedir.22 Siwach ve Gupta2 çalışmasında VT %40, VF %23, supra-VT %46, atrial fibrilasyon/flutter %20 oranında görülmüştür. Birinci olgumuzda VF ve VT gelişmiş, anti-aritmik tedaviler, defibrilasyon ve kardiyoversiyon ile müdahale edilmiştir.

Bazı seçilmiş hasta gruplarına hemodiyafiltrasyon uygulanan yayınlar da bildirilmiştir. Özellikle hemodinamik stabilite sağlanmasına rağmen dirençli metabolik asidozu devam eden hastalarda bikarbonat desteğine ek olarak renal replasman tedavileri uygulanabilir. Asidozun düzelmesi ve filtrasyon ile yüksek molekül ağırlıklı sitokinlerin ortamdan uzaklaştırılması hemodinaminin düzelmesine olumlu katkı sağlayabilir.23 Birinci olgumuzda geldiği andan itibaren tedaviye dirençli metabolik asidozu olması ve diüretik tedavisine rağmen idrar çıkışının olmaması nedeni ile takibinin ikinci saatinde sürekli renal replasman tedavisi uygulanmaya başlanmıştır.

Sonuç olarak alüminyum fosfit zehirlenmesi günümüzde hala gelişmiş yoğun bakımlarda bile mortalitesi oldukça yüksek olan bir zehirlenmedir. Tedavinin en önemli basamağı özellikle tedaviye dirençli hipotansiyon ve asidozu olan olgularda tedaviye erken başlamak ve atılgan şok tedavisi uygulamaktır. Seçilmiş olgularda destek tedavilerinin yanı sıra zaman kaybetmeden ECMO ve sürekli renal replasman tedavisi gibi ekstrakorporeal tedavi modaliteleri uygulanabilir.

Etik

Hasta Onayı: Hastaların ailesinden bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu tarafınca değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: F.E., R.D.Y., H.L.Y., Konsept: Ö.Ö.H., E.P., Dizayn: F.E., Ö.T.K., İ.T., Veri Toplama veya İşleme: F.E., E.P., Analiz veya Yorumlama: R.D.Y., H.L.Y., Literatür Arama: İ.T., Ö.T.K., Yazan: F.A.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.