Olgu Sunumu

Hemodiyalize Yanit Veren Agir Valproik Asit Zehirlenmesi

10.4274/cayd.19483

  • Ali Ertug Arslanköylü
  • Mehmet Alakaya
  • Esra Akyilmaz
  • Yalçin Çelik
  • Ali Delibas

Gönderim Tarihi: 19.11.2016 Kabul Tarihi: 06.01.2017 J Pediatr Emerg Intensive Care Med 2017;4(2):77-79

Valproik asit epilepsi hastalarinda yaygin olarak kullanilmakta ve terapötik araliginin dar olmasi nedeniyle kolaylikla zehirlenmelere yol açabilmektedir. Burada valproik asit zehirlenmesinde hemodiyalizin etkili oldugu bir çocuk olgu sunulmustur. Epilepsi ve mental motor retardasyon tanilari ile izlenmekte olan 14 yasinda erkek hasta yüksek doz valproik asit alma sonrasi çocuk yogun bakim ünitesine kabul edildi. Serum valproik asit düzeyi 710 µg/mL saptandi. Izlem sirasinda yasamsal bulgulari dengede olan ve destek tedavi ile serum valproik asit ve amonyak düzeylerinde düsme gözlenen hasta, yatisinin üçüncü gününde genel durumunun kötülesmesi ve serum amonyak ve laktat düzeylerinin yükselmesi nedeniyle hemodiyalize alindi. Hemodiyaliz sonrasi genel durumu düzelen, serum valproik asit ve amonyak düzeyleri düsen hasta çocuk servisine devir edildi. Agir valproik asit zehirlenmesinde hemodiyaliz etkili bir tedavi seçenegi olarak düsünülmelidir. Bu olguda destek tedavi ile takip edilen hastalarda, genel durumun bozulmasi durumunda geç dönemde de hemodiyalizin etkili olabilecegi gösterilmistir.

Anahtar Kelimeler: Valproik asit, zehirlenme, hemodiyaliz

Giris

Valproik asit (VA), epilepsi hastasi çocuklarda yaygin olarak kullanilan ve terapötik araliginin dar olmasi nedeniyle kolaylikla zehirlenmelere neden olabilen anti-epileptik bir ilaçtir. VA zehirlenmesi hafif bilinç bozuklugu ve letarjiden koma ve ölüme kadar farkli klinik tablolara neden olabilir. VA’nin gastrointestinal sisteme olan yan etkileri arasinda bulanti, diyare, kusma, pankreatit, metabolik etkiler arasinda lökopeni, anemi, trombositopeni, kanama, hipofibrinojenemi, 'yüksek anyon açikli metabolik asidoz, hiperosmolarite, hipernatremi, hipokalsemi, hipoglisemi, methemoglobinemi, rabdomiyoliz, akut böbrek yetmezligi, solunum yetmezligi, hipotermi, hipotansiyon, tasikardi sayilabilir.1-3 Tedavinin temelini destek tedavisi olusturur. VA zehirlenmesinin özgül bir antidotu veya tedavi rehberi yoktur. Ancak bazi çalismalarda klinik sonuçlari net olmasa da, VA alimina ikincil gelisen hiperamonyemi, karaciger yetmezligi, koma varliginda, agizdan verilen L-karnitin antidot olarak kullanilabilecegi bildirilmistir.1,2,4 VA zehirlenmesinde hemodiyalizin etkili olduguna dair nadir olgu sunumlari bulunmaktadir.5,6 Bu olgu sunumunda amacimiz agir VA zehirlenmesinde destek tedavisine yanit vermeyen çocuk hastalarda hemodiyalizin etkin oldugu bir olgu sunarak agir VA zehirlenmesi olgularinda hemodiyalizin etkili olabileceginin bildirilmesidir.


Olgu

Epilepsi ve mental motor retardasyon tanilari ile izlenmekte olan 14 yasinda erkek hasta VA zehirlenmesi nedeniyle çocuk yogun bakim ünitesine kabul edildi. Hastanin epilepsi nedeni ile kullandigi 500 mg VA içeren tabletten sekiz adet agiz yoluyla aldigi, ailesi tarafindan dis merkeze götürüldügü, burada hastaya mide yikama islemi yapildigi ve aktif kömür uygulandigi ardindan yogun bakim ünitesinde izlenmek üzere birimimize sevk edildigi ögrenildi. Fizik muayenesinde; genel durumu kötü, bilinç kapaliydi, pupiller izokorik, isik yaniti aliniyor. Agrili uyarani lokalize ediyor, sözel uyariya yaniti yoktu. Vücut sicakligi: 36,2 oC, kalp tepe atimi: 92/dk, solunum sayisi: 28/dk, kan basinci: 100/60 mm/Hg, SaO2: %100 saptandi. Diger sistem muayeneleri dogaldi. Ilk yatis esnasinda laboratuvar tetkiklerinde; hemoglobin: 12,1 gr/dL, beyaz küre: 9840/mm3, eritrosit ortalama volümü: 81 fL, platelet: 234000/mm3, glukoz: 80 mg/dL, alanin aminotransferaz: 6,5 IU/L, aspartat aminotransferaz: 16 IU/L, Tpro/Alb: 7/4,2 gr/dL, üre: 10 mg/dL, kreatinin: 0,3 mg/dL, sodyum: 143 mEq/L, K: 4,1 mEq/L, kalsiyum: 8,4 mg/dL, P: 4,5 mg/dL, venöz kan gazi: pH: 7,31, HCO3: 21,8 mEq/L, BE: -2,9, PCO2: 47 mmHg, protrombin zamani: 13,6 sn (11-15), uluslararasi düzeltme orani (INR): 1,1 (5), aktive parsiyel tromboplastin zamani: 32 sn (25-40), serum VA düzeyi: 710 µg/mL (50-100 µg/mL), amonyak 161 µmol/L (36-85 µmol/L), laktat 7,5 mmol/L (4) saptandi. Acil serviste çekilen bilgisayarli beyin tomografisi normal saptandi. Monitörize edilerek yakin takip edildi. Karnitin 100 mg/kg/gün, en çok 3 gr olacak sekilde baslandi. Kan gazi, kan sekeri, elektrolit, karaciger ve böbrek islev testleri ve hemogram takibi yapildi. Hastanin 6. saat tetkiklerinde kan sekeri yüksekligi (430 mg/dL) saptanmasi üzerine üzerine kristalize insülin uygulandi. Serum kalsiyum düzeyinin düsük saptanmasi (5) üzerine kalsiyum-glukonat verilmeye baslandi. Sodyum (128 mEq/L), K (3 mEq/L) degerlerine göre sivi elektrolit tedavisi yeniden düzenlendi. Hastanin solunum sikintisinin baslamasi ve oksijen satürasyonunun düsmesi üzerine hastaya rezervuarli maske ile oksijen verildi. Bilinci kapali olarak takip edilen hastanin yatisinin üçüncü günü serum VA degeri düserken amonyak (227 µmol/L) ve laktat (25 mmol/L) degerleri artmaya devam etti. Hastanin kan basinçlarinin düsük seyretmesi üzerine serum fizyolojik ile yükleme yapildi. Hastanin destek tedaviye ragmen Glasgow koma ölçeginde artis olmamasi, solunum sikintisi ve oksijen ihtiyacinin artmasi, yasamsal bulgularinin bozulmasi amonyak ve laktat düzeylerinin artmaya devam etmesi üzerine hemodiyaliz yapilmasina karar verildi. Diyaliz sonrasi VA, amonyak ve laktat düzeyleri düsen hastanin solunum sikintisi kayboldu, genel durumu iyilesti. Hemodiyaliz sonrasi Glasgow koma ölçegi 7’den 15’e yükselen hasta çocuk sagligi ve hastaliklari servisine devir edildi.


Tartisma

VA’nin toksik etki düzenegi gamma amino bütirik asit düzeyinin artmasi, sodyum kanallarinin baskilanmasi, merkezi sinir sistemi baskilanmasi, üre döngüsüne etkisiyle aminoasit ve yag asidi metabolizmasinin bozulmasi (karacigere toksik etki, metabolik bozukluk, beyin ödemi ve kemik iligi baskilanmasi) ile gerçeklesmektedir. Nörotoksik etkileri arasinda bas agrisi, ataksi, bas dönmesi, tremor ve komaya kadar degisen merkezi sinir sistemi baskilanmasi, beyin ödemi ve paradoksal nöbet sayilabilir.1,2,7,8 Ilacin karacigerde oksidasyonu sonucu ortaya çikan metabolitinin sinir sistemi toksisitesi ve hiperamonyeminin nöronlarda toksik etkisi sonucu ilaç alimini takiben 48-72 saatte beyin ödeminin gelisebildigi bildirilmistir.1,4 Ayrica hiperamonyeminin stupor, koma ve nöbet gelismesinin nedeni oldugu düsünülmektedir.9 VA zehirlenmelerinde halen destek tedavisi öncelikli seçenektir. Agiz yoluyla VA alimi sonrasinda yapilan mide yikama islemi ve tekrarlayan aktif kömür uygulanmasi ilacin emilimini azaltarak kan VA düzeyini azaltabilmektedir.1,2,10 Ayrica klinik sonuçlari kesin olmasa da, VA alimina ikincil gelisen hiperamonyemi, karaciger yetmezligi ve koma varliginda, agiz yoluyla kullanilan L-karnitin antidot olarak kullanilabilir.1,2,8 Karnitinin etki düzeneginin VA zehirlenmesinde koma gelismesine katkida bulunun amonyak düzeyini düsürmesine bagli oldugu düsünülmektedir.11 Papaseit ve ark.11 karnitin ile basarili sekilde VA inoksikasyonun olgularini tedavi ettiklerini bildirmislerdir. Ancak bizim hastamiz karnitin tedavisine yeterli yanit vermedi. Temel ve ark.6 en çok olgusuna benzer sekilde hemodiyaliz tedavisine yanit verdi. Karnitin tedavisinin özellikle karnitin eksikligi olan olgularda daha etkili olabilecegi bildirilmistir.11 Hastamizin karnitin tedavisine yanit vermemesi hastada karnitin eksikligi olmamasina bagli olabilir. Literatürde karnitine yanit veren olgular oldugundan VA zehirlenmesi tedavisinde önce karnitin tedavisi baslanmasi ve tedaviye yanit alinmamasi halinde hemodiyaliz uygulanmasinin yapilmasinin uygun olacagi kanisindayiz. Hemodiyaliz çocuk yogun bakim ünitelerinde agir zehirlenme olgularinda kullanilan tedavi yöntemlerinden biridir.12 Hemodiyaliz 500 gr/mol’den küçük, suda çözünebilen, düsük miktarda dagilim gösteren ve plazma proteinlerine zayif baglanan toksinlerin vücuttan uzaklastirilmasinda etkindir.13 Ciddi VA zehirlenmelerinde hemodiyalizin yani sira diger beden disi eliminasyon yöntemlerinden hemoperfüzyon ve hemofiltrasyon da tedavi amaçli kullanilmaktadir. Ancak literatürde VA zehirlenmelerinde hemodiyaliz uygulanmasinin etkinligi konusunda kapsamli çalismalar mevcut degildir. Konu ile ilgili çalismalar genellikle olgu sunumlari seklindedir.5,6 Mestrovic ve ark.5 bizim olgumuza benzer sekilde VA zehirlenmesi olan 16 yasinda kiz çocukta hemodiyalizin etkili oldugunu bildirmislerdir. Bizim hastamizda tek seans hemodiyaliz yeterli olurken Mestrovic ve ark.’nin5 bildirdigi olguda üç seans hemodiyaliz yapilmistir. Bunun nedeninin Mestrovic ve ark.5 hastalarinin baslangiç VA düzeyinin bizim hastamizdaki degerden daha yüksek olmasi oldugunu düsünmekteyiz. Gerçekten de Temel ve ark.6 bizim hastamiza yakin VA düzeyi ile basvuran hastalarinda tek seans hemodiyaliz tedavisinin yeterli oldugunu bildirmislerdir. Ayrica hemodiyaliz VA eliminasyonunu yaklasik 10 kat arttirmaktadir.4 Bu özelliklerinden ötürü akut zehirlenmelerde hemodiyaliz yararli olabilir. Ayrica hemodiyaliz ile kardiyak islevlerin ve mental durumun düzeldigi gösterilmistir.1 Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon VA atilimini arttirmakta ve klinik sonuçlarda iyilesme saglamaktadir. Bu yöntemlerin özellikle klinigi hizla kötülesen, ilaç emilimi devam eden, karaciger islev bozuklugu gelisen ve serum VA düzeyi yüksek hastalarda uygulanmasi önerilmektedir.14 Ancak hemodiyaliz halen VA zehirlenmelerinde öncelikli bir tedavi seçenegi olarak görülmemektedir. Ayrica hemodiyalizin uygulama zamani konusunda da görüs birligi yoktur. Bizim olgumuzda zehirlenmeden üç gün sonra hemodiyaliz uygulanmasi ve tedaviye yanit alinmasi VA zehirlenmesinin geç dönemlerinde de hemodiyalizin etkiliolabilecegini düsündürmektedir. Agir VA zehirlenmesinde hemodiyaliz bir tedavi seçenegi olarak düsünülmelidir. Bu olguda destek tedavisi ile takip edilen hastalarda, genel durumun bozulmasi durumunda geç dönemde de hemodiyalizin etkili olabilecegi gösterilmistir. Etik Hasta Onayi: Hastanin ailesinden bilgilendirilmis onam alinmistir. Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir. Yazarlik Katkilari Cerrahi ve Medikal Uygulama: A.E.A., M.A., E.A., Konsept: A.E.A., M.A., Dizayn: A.E.A., M.A., Veri Toplama veya Isleme: A.E.A., M.A., A.D., Analiz veya Yorumlama: A.E.A., M.A., Literatür Arama: E.A., Y.Ç., A.D., Yazan: M.A. Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir. Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.


1. Sztajnkrycer MD. Valproic acid toxicity: overview and management. J Toxicol Clin Toxicol. . 2002;40:789.

2. Sikma MA, Mier JC, Meulenbelt J. Massive valproic acid overdose, a misleading case. Am J Emerg Med. . 2008;26:

3. Lackmann GM. Valproic-acid-induced thrombocytopenia and hepatotoxicity: discontinuation of treatment? Pharmacology. . 2004;70:57.

4. Eyer F, Felgenhauer N, Gempel K, Steimer W, Gerbitz KD, et al. Acute valproate poisoning: pharmacokinetics, alteration in fatty acid metabolism, and changes during therapy. J Clin Psychopharmacol. . 2005;25:376.

5. Mestrovic J, Filipovic T, Polic B, Stricevic L, Omazic A, et al. Life-threatening valproate overdose successfully treated with haemodialysis. Arh Hig Rada Toksikol. . 2008;59:295.

6. Temel V, Arikan M, Temel G. High-flux hemodialysis and levocarnitine in the treatment of severe valproic Acid intoxication. Case Rep Emerg Med. . 2013;2013:

7. Pinkston R, Walker LA. Multiorgan system failure caused by valproic acid toxicity. Am J Emerg Med. . 1997;15:504.

8. Meek MF, Broekroelofs J, Yska JP, Egbers PH, Boerma EC, et al. Valproic acid intoxication: sense and non-sense of haemodialysis. Neth J Med. . 2004;62:333.

9. Katiyar A, Aaron C. Case files of the Children's Hospital of Michigan Regional Poison Control Center: the use of carnitine for the management of acute valproic acid toxicity. J Med Toxicol. . 2007;3:129.

10. Houghton BL, Bowers JB. Valproic acid overdose: a case report and review of therapy. MedGenMed. . 2003;5:

11. Papaseit E, Farré M, López MJ, Clemente C, Campodarve I. A case acute valproic acid poisoning treated successfully with L-carnitine. Eur J Emerg Med. . 2012;19:57.

12. Tekerek NÜ, Dursun A, Akyildiz BN. Çocuk yogun bakim ünitesinde takip edilen zehirlenme olgularinin geriye dönük degerlendirilmesi. J Pediatr Emerg Intensive Care Med. . 2016;3:21.

13. Hicks LK, McFarlane PA. Valproic acid overdose and haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. . 2001;16:1483.

14. Doyon S. Anticonvulsants. In: Goldfrank LR, Howland MA, Flomenbaum NE(eds). Goldfrank&rsquos Toxicologic Emergencies. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill. 0;2002:614.